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【48812】根底医学院孟卓贤课题组《Diabetes》提醒染色质重塑因子BAF60b在感知养分和调控肝脏脂质代谢中的效果和机制

时间: 2024-08-11 13:55:41 | 作者: 清洁类

肝脏是体内脂质代谢的中枢，包含脂质吸取、脂肪生成、脂肪酸氧化和脂蛋白排泄。这些进程的功用障碍将导致许多代谢性疾病，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肥壮、糖尿病和心血管疾病。跟着西方饮食的全球盛行，养分过剩渐渐的变成为NAFLD的首要致病要素。肝细胞能够感知饮食形成的肝脏脂质水平的改变，在靶基因启动子和增强子周围征集特异性转录因子，然后调控下流基因转录和信号转导。因而，了解这一进程中的调控机制关于探究NAFLD和相关代谢疾病的潜在医治靶点至关重要。

表观遗传学经过感知养分信号和重塑转录网络，在代谢性疾病的发病机制中起着至关重要的效果。染色质重塑是表观遗传调控的要害机制，包含染色质拼装、核小体修改和染色质可及性的调理，而后者首要由SWI/SNF染色质重塑复合体完结。它们依托ATP水解发生的能量从头定位核小体，使转录因子更简单抵达染色质上的结合位点，然后调理基因表达。SWI/SNF复合体的要害亚基BAF60a，b和c在介导中心复合体与转录因子之间的相互效果中起着至关重要的“桥梁”效果。在曩昔的十五年中，孟卓贤课题组长时刻重视SWI/SMF染色质重塑复合物在代谢稳态中的效果和机制，并提醒了BAF60a，b，c在不同代谢安排中的功用。在肝脏中，BAF60a和BAF60c已被证明是肝脏脂肪酸氧化、胆汁酸代谢和胰岛素诱导的脂肪生成的有用调控因子（Cell Metab 2008, Cell Rep 2015，Mol Cell 2013）。但是，关于BAF60b在代谢调理中的效果，特别是在肝脏脂质代谢中的效果，仍知之甚少。

在本研讨中，研讨人员发现高脂饮食（HFD）短期喂食野生型C57BL/6J小鼠肝脏BAF60b蛋白的表达呈现显着上调的改变，提示肝脏BAF60b是SWI/SNF染色质重塑复合体中的脂质灵敏亚基。跟着HFD喂食时刻的延伸，BAF60b的表达逐步下降，体外试验成果也证明了这样的改变，并提出HFD中的棕榈酸（PA）是导致BAF60b表达改变的首要脂质。然后，研讨人员发现NAFLD小鼠肝脏样本中BAF60b的表达显着低于对照小鼠，除此之外，临床肝脏样本的成果也显现BAF60b的表达和肝脏脂肪含量呈显着的负相关联系，估测BAF60b可能在肝脂肪变性和NAFLD开展中起要害效果。

为此，研讨人员构建了肝脏特异性BAF60b敲除（BbLKO）和过表达（BbLKI）小鼠模型，成果显现BbLKO显着加剧了HFD诱导的脂肪肝，而BbLKI显着减轻HFD诱导的肥壮和脂肪肝。为进一步研讨BAF60b调控肝脏脂质代谢的机制，研讨人员对BbLKO和BbLKI小鼠的肝安排进行了RNA-Seq测序和剖析，发现BAF60b肝脏敲除和过表达均伴跟着PPARγ表达的显着改变。经过肝脏ATAC-Seq基序剖析和体表里验证试验，研讨人员证明了BAF60b首要是经过与CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBPβ)相互效果按捺PPARγ基因的表达，然后影响肝脏脂质堆集。

在正常生理条件下，BAF60b按捺肝脏C/EBPβ介导的Pparg2基因诱导和肝脏脂质堆集。但是，长时刻饲喂HFD导致BAF60b的表达下降，因而导致C/EBPβ介导的Pparg2表达过度激活、肝脏脂质堆集和NAFLD开展。

这一研讨首要提醒了肝脏BAF60b是一种脂质传感器，将养分信号与肝脏脂质稳态联系起来，并进一步提醒了PPARγ是BAF60b介导的染色质重塑和肝脏脂质代谢转录重编程的重要下流效应物。因而，本研讨以为染色质重塑因子BAF60b首要是经过参加C/EBPβ/PPARγ轴来操控肝脏脂质感知、堆集然后影响NAFLD的开展。

浙江大学根底医学院/隶属第二医院孟卓贤研讨员为论文最终通讯作者，孟卓贤小组成员钟婧、姬秀雨、赵亚丽、贾一何为论文一起榜首作者。本课题得到中国科学院上海养分与健康研讨所李于研讨员、浙江大学医学院隶属湖州医院王伟洪主任医师的全力支撑。本研讨遭到科技部严重研制方案、国家自然科学基金严重研讨方案、国家优秀青年自然科学基金、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江大学根底医学院隶属湖州中心医院预研基金的支撑。

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