时间: 2024-08-07 12:32:12 | 作者: 清洁类
是已知最古老的合成有机反应之一,于1822年首次被发现。甲基酮向羧酸的转化是在温和的条件下进行的，因此它已成为制备羧酸的一种可靠方法，用于合成药剂、天然产物、香料，以及用于生物质的增殖。甲基酮的彻底卤化反应产生了一个好的离去基团，随后氢氧根离子的攻击会引起C-C键的断裂。该反应的副产物是卤仿CHX 3 。碘仿的难溶性使得该反应被用作甲基酮存在的指示剂。1944年，人们发现如果在甲醇中进行反应，这种方法也适用于甲酯的制备。从那时起，这一反应已被应用于天然产物的合成。然而，卤仿反应在合成更复杂的酯类方面还没有成功的例子。这是由于在制备酯时需要用溶剂级别的醇，考虑到成本和实用性，这限制了可以制备的酯的范围。而伯、仲、叔酰胺都是用稍微过量的氨或相关胺从甲基酮制得。目前，化学计量的醇在酯合成中的作用仍然不清楚。
作者首先探索了苯乙酮和三种简单醇的经典条件。虽然获得了甲酯的定量产率，但用甲醇代替乙醇会导致产率显著下降，异丙醇的影响更明显。这些实验显示了不同醇之间反应性的差异以及仲醇带来的特殊挑战。作者选择首先优化仲醇与苯甲醇的化学计量反应。为了尽最大可能避免竞争性羧酸形成，优化重点是寻找合适的无水试剂。在t-BuOH中使用碘和t-BuOK是传统的用于甲基酮合成羧酸的条件。然而，尽管使用了3当量的苯甲醇，在这种情况下只得到了低收率的酯。因此，研究人员调查了一系列有机碱，以及各种溶剂、等价物和温度，最终发现使用碘作为氧化剂，DBU作为碱，在DCM溶剂中仅需使用1当量的苯甲醇即可使酯的收率达到96%。
随后作者探讨了卤仿与伯醇反应的范围。电中性(3a, 3b, 3e)，缺电子(3c)以及富电子(3d)伯苄醇均可以成功偶联。脂肪族伯醇(3f-h)和N-及O-杂环醇(3i-j)也能耐受。除了使用缺电子的硝基苯乙酮外，作者还使用了一种具有位阻的富电子苯乙酮(3k)，这些醇也都可以发生酯化。最后，作者发现α，β-不饱和甲基酮(3l-m)也是合适的底物。
仲醇在卤仿反应中的使用极为有限，至今没有相关例子的报道。在优化后的反应条件下，仲苯甲醇的酯收率为32%。改变反应温度和浓度，控制1a和4a的加成速率对产率影响不大。因此，为了了解这一缺陷并建立适合仲醇化学计量偶联的条件，坐着进行了一系列的机理实验。
为了定量评估伯醇(2a)和仲醇(4a)之间的反应性差异，作者在2a和4a之间进行了竞争实验。观察到两种产物(3a: 5a)之间的比例为46:1，该结果进一步证实了两种醇之间的反应性差异。使用6a代替1a可以直接比较取代步骤的相对速率。对于伯醇2a，反应在20秒内完成。仲醇4a反应要慢得多。然而，虽然4a反应比2a反应慢，但两种反应都达到了完全转化，并且各自的产物收率一样高。这表明，虽然位阻影响取代速率，但取代步骤并不是限制产率的因素。
作者测量了在优化的伯醇条件下与产率较低的仲醇4a的反应动力学。苯乙酮a反应迅速，完全消耗。碘苯乙酮7a仅在极低浓度下被观察到，表明后续反应迅速。二碘苯乙酮8a迅速形成，具有高浓度，缓慢消耗。三碘苯乙酮a在反应开始时也迅速生成，但数量少得多，然后缓慢衰变。虽然酯5a在整个反应过程中稳定生成，但其生成速率随着转化而降低。因此，尽管有大量的中间体和醇残留，反应速率仍在减慢。当反应中不含醇时，a反应达到平衡，二碘8a为主，三碘9a为辅。在伯醇2a的反应中，由于酯3a的形成要快得多，所以中间产物的浓度都不高。
作者通过实验确定了苯乙酮1a衰变的速率常数。同时，1H NMR分析表明DBU和碘形成强加合物。最后，由于仲醇4a的质量平衡始终低于100%，作者提出反应性碘化中间体的分解途径可能是占主导。作者首先利用无醇反应的数据优化了基本步骤的速率常数，并通过实验得到了一组单一的速率常数。基于以上分析和计算，作者觉得DBU·HI是用DBU·I2碘化苯乙酮的副产物。随着DBU·HI的形成，三碘9a脱碘至二碘8a，并与9a被仲醇4a-5a取代竞争。这样的一个问题只在仲醇中存在。因此，作者推断，增加碘和/或DBU的浓度会使平衡偏向于三碘物种9a，从而有助于取代反应胜过逆脱碘反应。
当碘浓度增加一倍时，形成了微量的酯5a，同时大量的醇氧化为相应的酮。DBU浓度增加一倍也不会提高产量，因为生成了更多的羧酸。当增加这两种物质的浓度时，可以观察到产量明显地增加。羧酸仍然是唯一的主要副产物，但能够最终靠添加分子筛来消除。在该条件下，1小时内即可使产率提高。如果在反应混合物中加入DBU·HI，由于平衡的移动，将观察到反应的衰减。
在新的反应条件下，在1a与4a的偶联过程中测试的大多数官能团(包括脂肪族烯烃、腈和氯化物、缺电子的芳烃、醛和炔)对反应产率基本上没有影响，而且它们本身对反应条件稳定。耐受性较差的是易受碘化(末端炔、酮和富电子芳烃)、氧化(胺)或竞争性亲核试剂(脂肪胺和醇)的影响。
富电子和缺电子乙酰氨基酮可以成功偶联，N-杂环甲基酮也可以成功偶联。虽然对伯醇的邻甲基取代是可以容忍的，但对仲醇只有甲基取代是可行的，这反映了更具挑战性的空间环境。缺电子和富电子的苯甲醇也是耐受的，具有(双)邻位取代的位阻醇和二苯甲醇都是耐受的。扩展偶联物和双环苯甲醇偶联能够获得较高的产率。此外，还测试了脂肪族仲醇，并发现这类醇可也顺利进行。
总结，这篇论文介绍了一种通用的卤仿反应，用于合成酯，能够正常的使用等量的仲醇或伯醇。优化后的反应条件使得可以直接构建结构较为复杂的酯，扩展了卤仿反应的应用场景范围。通过详细的动力学建模研究，揭示了关键中间体的形成平衡，为优化工作提供了重要见解。
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