加拿大达尔豪斯大学Mark Stradiotto课题组报道了一种配体促进镍催化脂肪族醇或酚与(杂)芳基氯化物的O-芳基化反应，合成了一系列(杂)芳基醚衍生物。其中，该反应以DBU（1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯）或BTPP（(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷)膦）作为有机碱，NaTFA（三氟乙酸钠）作为卤化物清除剂。有必要注意一下的是，与常用的NaOtBu不相容的碱性敏感的底物也能够成功转化。竞争性研究根据结果得出，亲电试剂、亲核试剂和有机碱在导向脂肪醇与酚的O-芳基化选择性方面之间有复杂的相互作用。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.3c05405）。

  在镍催化的交叉偶联方法中，C(sp2)−O键的形成是合成生物相关(杂)芳醚的有效方法。传统上，利用脂肪族醇或酚合成(杂)芳基醚的方法主要涉及亲核芳香取代（SNAr）以及Cu或Pd催化体系（Figure 1A），但常需使用活化的(杂)芳基亲电试剂、存在苛刻的反应条件或使用昂贵的贵金属催化剂。近些年来，涉及光化学/电化学/还原方法和热催化方法在内的镍催化C−O交叉偶联已取得一定的进展。然而，此类反应常需使用无机碱，从而限制了反应的工业化应用。近日， Mark Stradiotto课题组报道了一种在有机碱存在下，在没有光化学或电化学活化的情况下，首次实现了镍催化脂肪族醇或酚与(杂)芳基氯化物的O-芳基化反应，合成了一系列(杂)芳基醚衍生物（Figure 1B）。

  首先，作者以4-氯喹哪啶（1a）、4-氯苯甲腈（1b）与1-氯萘（1c）和4-甲基-1-戊醇（2a）与异丙醇（2b）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选根据结果得出，当以C1作为催化剂，DBU作为碱，NaTFA作为卤化物清除剂，甲苯作为溶剂，在110℃下反应，可以优异的收率分别得到相应的醚产物3a-3c。

  在获得上述最佳反应条件后，作者对脂肪族醇与(杂)芳基卤化物的底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，含有支链、芳基、苄基和杂芳基取代的一级O-亲核试剂，均可顺顺利利地进行交叉偶联反应，可以中等至良好的收率得到相应的产物3a-3o。其次，一系列二级醇，如异丙醇、环己醇、2-金刚烷醇和1-苯基乙醇，也是合适的底物，可以中等至良好的收率获得相应的产物4a-4b和4d-4i。然而，三级脂肪族醇未能有效地进行反应。有必要注意一下的是，一系列(杂)芳基氯化物也与体系兼容。

  紧接着，作者以(杂)芳基氯化物（1b-1e）和4-甲氧基苯酚（2c）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 2）。筛选根据结果得出，当以Ni(COD)2作为催化剂，L1作为配体，BTPP作为碱，NaTFA作为卤化物清除剂，甲苯作为溶剂，在110℃下反应，可以分别以良好的收率得到相应的醚产物6a-6d。

  随后，作者对酚与(杂)芳基氯化物的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，杂环芳基氯化物（6c−6e、6g−6i和6k）、4-氯苯甲腈（6a、6j和6l）、1-氯萘（6b）和4-氯苯甲醛（6f），均可作为偶联底物。同时，亲核试剂的范围还包括4-甲氧基苯酚（6a−6f）、2-甲基苯并噻唑-6-醇（6i）、2,4-二甲基苯酚（6j）、4-叔丁基苯酚（6l）和芝麻酚（6h）。此外，香兰素（6g和6k）也可成功进行O-芳基化反应。

  此外，作者进行了相关的竞争性实验研究（Scheme 3）。首先，4-甲基-1-戊醇（2a）和4-甲氧基苯酚（2c）之间与1b（Scheme 3A与Scheme 3B）的竞争性实验结果为，2a优先与1b进行反应。其次，异丙醇（2b）和4-甲氧基苯酚（2c）之间与1b（Scheme 3C与Scheme 3D）的竞争性实验结果为，在酚反应条件下，反应没有较好的选择性（Scheme 3C）。然而，在脂肪族醇条件下，当使用BTPP时，1b优先于异丙醇（2b）反应。当使用DBU时，1b优先与4-甲氧基苯酚（2c）反应（Scheme 3D）。此外，4-甲氧基苯酚（2c）与2-苯基乙醇之间与1e的竞争性实验结果为（Scheme 3E与Scheme 3F），1e优先与4-甲氧基苯酚（2c）反应。上述根据结果得出，亲电性质、亲核结构和OH酸度以及所选有机碱的复杂相互作用导，致了在该催化体系中观察到的亲核选择性。同时，在使用L3/Ni(COD)2与无机碱的Ni-催化的苯酚亲核试剂的C−O交叉偶联中，氯吡啶亲电试剂（如1e）是唯一优选的底物。

  总结：加拿大达尔豪斯大学Mark Stradiotto课题组报道了一种配体（PAd2-DalPhos，L1）促进镍催化脂肪族醇或酚与(杂)芳基氯化物的O-芳基化反应，合成了一系列(杂)芳基醚衍生物。有必要注意一下的是，该反应使用可溶性的DBU或BTPP作为有机碱，避免了溶解性和与使用弱无机碱（如Cs2CO3）相关的别的问题，并且它能够转化通常与强无机碱（例如NaOtBu）不相容的碱敏感底物，从而进一步扩展了底物的范围。

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