脂质作为细胞膜的组成部分,以及细胞内和细胞间信号传导的介质,具备极其重大的生理作用。
???? 脂质代谢的变化促进、调节和/或加速CKD和心血管疾病(CVD)
◾ 包括富含甘油三酯的脂蛋白、低密度脂蛋白和/或高密度脂蛋白和脂肪酸的异常
◾ 异常不仅涉及浓度的变化,还涉及分子结构的变化,包括蛋白质组成、小分子的掺入和翻译后修饰
???? 2013年对包括48,429名CKD患者(包括透析和非透析患者)的31项试验进行的荟萃分析发现,他汀类药物医治可使主要心血管事件的相对风险降低 23%,心血管或所有疾病导致的死亡风险降低 9%
???? 然而,在CKD中开始他汀类药物医治的益处随着eGFR的下降而减少,并且在CKD5D期患者中没有观察到益处。可能是由于非动脉粥样硬化死亡的竞争风险所致
???? 在CKD患者中观察到的多种脂质和脂蛋白修饰与炎症和氧化过程有关,阐明这些脂蛋白修饰及其下游效应对于理解CKD中CVD的分子机制至关重要。目前正在研究针对分子结构变化,开发新的治疗策略
???? 脂质作为细胞膜的组成部分,以及细胞内和细胞间信号传导的介质,具备极其重大的生理作用;且在能源储存和产生方面也至关重要
???? 在血浆中,游离脂肪酸主要与白蛋白结合转运,而甘油三酯和胆固醇在脂蛋白颗粒内转运
???? 脂蛋白包括脂质和蛋白质,以非共价方式聚集形成胶束状颗粒,有疏水核心的胆固醇酯和甘油三酯。脂蛋白外壳由磷脂、未酯化胆固醇的羟基和通常称为载脂蛋白的蛋白质组成????
脂质在肠道中被吸收 ➡ 脂肪酸与甘油反应形成甘油三酯,胆固醇被酯化形成胆固醇酯 ➡ 甘油三酯和胆固醇在细胞内组装为乳糜微粒 ➡ 通过脂蛋白脂肪酶代谢为乳糜微粒残余物,从其甘油三酯中释放游离脂肪酸 ➡ ①于脂肪细胞中作为能量储存 ② 游离的非酯化脂肪酸被转运到线粒体中,通过β-氧化以供给柠檬酸循环和呼吸链而产生ATP ➡ 进一步代谢形成胆汁酸和胆固醇之前,肝脏通过乳糜微粒残余物受体将乳糜微粒残余物从循环中清除
极低密度脂蛋白(VLDL)在肝脏中产生,其甘油三酯被外周组织中的脂肪酶水解以储存或生产能量 ➡ 这种脂解过程会降低VLDL脂质含量并生成中密度脂蛋白(IDL) ➡ 从高密度脂蛋白(HDL)中摄取胆固醇酯将IDL转化为低密度脂蛋白(LDL),后者要么被肝脏代谢,要么在过量时沉积在外周组织中并被巨噬细胞吸收,引发动脉粥样硬化 ➡ 高密度脂蛋白通过反向胆固醇运输具有心脏保护作用,即从外周组织收集多余的胆固醇,以便在肝脏中运输和清除
???? 轻度至中度CKD患者存在高胆固醇血症和高LDL胆固醇(LDL-C),肾病性蛋白尿患者中尤为明显。与健康人相比,中期至晚期慢性肾病患者的血脂谱的典型特征包括:
a 水平的变化:高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,LDL-C水平不变,甘油三酯水平和甘油三酯丰富的脂蛋白颗粒(VLDL,乳糜微粒,IDL和乳糜微粒残留物)增加
◾ 作为载体,脂蛋白不仅运输脂质,还可以运输小分子,如维生素、激素、尿毒症毒素和microRNA。在疾病状态下,各种成分的比例显著改变
◾ 由于肾功能受损导致毒素积累,脂蛋白本省的分子多样性也增加,包括蛋白的翻译后修饰
c 脂蛋白脂肪酶(LPL) (载脂蛋白C-III(ApoC-III)和ApoC-II水平的变化调节LPL活性) 和/或肝甘油三酯脂肪酶(HTGL)的活性降低 ➡ 富含甘油三酯(TGR)的脂蛋白(如VLDL、IDL和乳糜微粒(CM))的分解代谢减少 ➡ 低密度脂蛋白生成减少
d ① 甘油三酯脂解减少 ② VLDL受体(VLDLR)和LDL受体相关蛋白(LRP)的低表达损害TGR脂蛋白的清除 ➡ 增加甘油三酯和TGR-脂蛋白血清水平
e ① 脂蛋白(a)(Lp(a))清除率降低 ②肝脏中蛋白质合成的总体增加 ➡ Lp(a)增加
???? 脂蛋白水平和组成的变化可能会影响CKD的病理生理过程和心血管风险。CKD中脂肪酸的分布和代谢也发生改变,这些脂肪酸代谢的失调也会导致进一步的肾脏损伤
◾ 通过反向胆固醇转运,载脂蛋白ApoA-I与HDL结合酶卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT) ,对氧磷酶1(PON1)的作用
???? 在一般人群中,血清HDL-C水平与心血管风险之间呈负相关,然而在CKD中,较高的HDL-C水平与降低的心血管风险无关????,特别在晚期患者中
???? 与非CKD患者相比,HDL组成的变化也可能是CKD患者HDL与心血管风险之间相关性改变的基础
◾ 小分子代谢副产物和尿毒症毒素,如不对称二甲基精氨酸(ADMA),会调节脂蛋白结构并改变CKD患者脂蛋白的心血管特性
◾ ADMA及其结构异构体对称二甲基精氨酸(SDMA)与心血管转归和肾功能异常呈负相关
◾ SDMA在CKD患者的HDL中积累 ➡ 胆固醇efflux能力变弱 ➡ 心脏保护能力降低????,血清SDMA水平和SDMA掺入HDL的程度可预测患者的心血管风险
◾ 富含SDMA的HDL作为一种损伤相关分子模式并激活Toll样受体2(TLR2),后者将异常HDL与先天免疫激活、内皮损伤和功能障碍、氧化应激和高血压联系起来????
◾ 与HDL结合的保护蛋白,如ApoA-I、LCAT和PON1不仅在肾衰竭患者的循环水平明显降低;且与HDL颗粒结合的ApoA-I,APOM和PON1在透析患者中也显著减少
◾ HDL能够最终靠氨甲酰化,氧化,糖基化,硝化,氯化和同型半胱氨酸化,致使防护性能的丧失
左图示与健康对照者相比,终末期肾病(ESRD)患者的高密度脂蛋白(HDL)氨基甲酰化水平明显升高,右图示氨基甲酰化 HDL(C-HDL) 降低内皮迁移率(右A)、血管生成(右B)和增殖(右C)
◾ 氧化的HDL能够最终靠TLR4、CD36和凝集素样氧化LDL受体1(LOX1)诱导氧化应激和炎症信号传导,并引发内皮功能障碍、巨噬细胞凋亡和平滑肌钙化
???? 在一般人群中,高水平的小而密的LDL-C(sdLDL)和总LDL-C水平与冠心病风险增加相关
???? CKD患者的小而密的LDL-C水平高于健康对照;浓度随着肾小球滤过率的下降而增加,且与心血管事件相关
????图示具有高水平(左)和高比例(右)的sdLDL CKD患者生存率低
???? 2016年对28项随机对照试验的荟萃分析表明,他汀类药物介导的LDL-C降低可能主要有益于降低 CKD2-3期的动脉粥样硬化CVD风险。这种保护的丧失可能是由于晚期CKD患者非血管性死亡的竞争风险所致????
② 这些修饰通过不同的清道夫受体促进细胞摄取,例如清道夫受体A1(SR-A1), SR-A2, 凝集素样氧化LDL受体1(LOX1)和CD36 ➡ 触发促炎和促动脉粥样硬化过程
◾ 与肾功能正常的个体相比,CKD患者的血浆中存在高水平的氨基甲酰化LDL(cLDL),体外试验显示cLDL对人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)中诱导的形态学变化和细胞死亡????
???? 在CKD各期中,在CKD3-4期检测到高甘油三酯与心血管风险增加之间有关联,但这种关联随着肾功能降低而下降,并且在CKD5期中不存在????
???? 相反,在接受血液透析的患者中,较低的甘油三酯与HDL-C的比率,以及较低的非HDL-C和较低的非HDL与HDL-C的比率与心血管死亡率和总体死亡率增加有关????
???? 肾病综合征患者的Lp(a)水平均高于对照组,这可能是由于肾病蛋白质丢失引发肝脏蛋白质合成增加????
???? 通过降低Lp(a)降低心血管风险的功效仍有待证实。生活方式干预或他汀类药物医治不能降低Lp(a) 浓度,其他降脂药物,包括PCSK-9抑制剂,如alirocumab或evolucumab和烟酸,除了可降低Lp(a)浓度外,同时也具有降低胆固醇的能力
◾ 脂肪酸根据其化学碳氢结构中双键的存在分为饱和(SFA)、单不饱和(MUFA)或多不饱和(PUFA)脂肪酸
???? 与健康对照相比,CKD患者血清中游离脂肪酸的总水平增加。具体而言,饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸增加,而多不饱和脂肪酸水平似乎大多降低
???? 多项研究将饱和脂肪酸与促炎和细胞损伤作用联系起来,而保护功能则归因于不同的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸
◾ 非酯化脂肪酸是肾脏的主要能量来源,尤其是近端小管上皮细胞,线粒体密度高
◾ 脂肪酸的细胞摄取由CD36和脂肪酸结合蛋白介导,或通过白蛋白相关脂肪酸的内吞作用发生
◾ 根据脂肪酸血浆水平以及细胞摄取和代谢之间的平衡,脂肪酸也可能在组织中积累。这种积累与脂肪毒性和病理结果有关
◾ 然而有研究提示并不是细胞内脂质积累本身引起细胞毒性,而是脂肪酸的β-氧化受损和线粒体脂肪酸过载才是肾损伤、炎症和纤维化的基础
????图示不同干预对NRK-52E细胞(大鼠小管上皮细胞)线粒体功能的影响。A-B:暴露于含游离脂肪酸(FA)的24小时后,NRK-52E细胞表现出线粒体功能下降,包括基础呼吸、ATP 转换、最大和储备呼吸能力;C-D:暴露于无FA白蛋白24小时后,对线粒体呼吸参数和能量学没有一点显著影响;E-F:接触棕榈酸酯(一种饱和脂肪酸)导致线粒体能量参数更显著下降
????图示不同脂肪酸和脂肪酸代谢受损导致肾脏炎症,纤维化和细胞损伤的机制
a 由于脂肪酸过载和/或脂肪酸β-氧化(FAO)受损引起的线粒体过载 ➡ 氧化应激、纤维化和肾脏损伤
b 脂肪酸亚类对线粒体功能障碍、细胞损伤和炎症的影响不同。饱和脂肪酸(SFA,如棕榈酸酯)诱导线粒体应激,而单不饱和脂肪酸(MUFA,如油酸酯)增加FAO,从而防止SFA诱导的损伤。酰基辅酶A去饱和酶(SCD)可将SFA转化为MUFA
c 将脂肪酸整合到甘油三酯和脂滴中可以有效的预防脂肪酸诱导的细胞毒性。SFA,如棕榈酸酯的细胞脂毒性也与其难以掺入甘油三酯有关
???? 上文总结了CKD患者中血脂异常的当前数据,包括观察到的脂质、脂蛋白和脂肪酸的水平和分子变化
???? 在CKD中,脂蛋白水平改变、组成成分的变化和蛋白修饰的改变将HDL从抗炎分子转化为促炎分子,并增强LDL的促炎特征。因此HDL成分和功能潜力,而不是HDL-C水平,决定心血管风险。新疗法应针对HDL功能而不是HDL-C水平
???? 失调的脂肪酸代谢和线粒体功能障碍不仅对心脏产生负面影响,而且还通过促进炎症和纤维化而导致肾脏病变。正在进行的临床研究将评估如何直接针对线粒体功能和氧化应激,从而改善微血管内皮功能,炎症和氧化应激标志