二氧化硫是四大核心污染物之一，因此，实现二氧化硫的资源化利用有诸多裨益。出于安全考虑，其主要以工业规模化应用为主。尽管如此，在有机合成中，二氧化硫也已广泛被用作反应物和试剂。由于二氧化硫不易储存，所以二氧化硫的替代试剂也相继出现。二氧化硫易于与金属发生配位的性质给基于二氧化硫插入的过渡金属催化的不对称磺酰化反应带来了额外的挑战。近日，基于自主开发的新型外源性二氧化硫替代试剂“SOgen”开发了一种铜催化的通用的烯烃不对称邻位磺酰基-酯化反应。在温和的条件下，该反应高效高选择性地实现了手性磺酰胺基内酯、手性芳基磺酰基内酯和手性烷基磺酰基内酯的不对称构建以及药物分子的磺酰基修饰，并对反应机理进行了详细的研究。相关研究成果在线发表于Advanced Science（DOI: 10.1002/advs.202309069）。

  过渡金属催化的自由基交叉偶联反应为合成复杂有机分子提供了一种有效途径。在3d过渡金属中，金属铜因其在地球上储量丰富及在自由基交叉偶联反应中的广泛应用而非常关注。此外，铜催化的不对称自由基交叉偶联反应常用的手性配体有手性Box配体、金鸡纳碱衍生的配体、手性磷酸（CPA）配体以及手性双膦配体。据作者所知，PyBim配体尚未用于铜催化的自由基交叉偶联反应（图1-A）。

  虽然手性吡啶-双噁唑啉（PyBox）配体在多种反应中展现出其特有优势，但其在配体骨架的修饰及噁唑啉的合成上面临挑战，这使得构建配体库的过程更繁琐和复杂。与之形成对比的是，PyBim配体具有与PyBox配体相类似的空间构型，而且通过改变N-取代基，可以更广泛地调节电子效应和立体效应而提供更为广阔的修饰空间（图1-B）。因此，Cu/PyBim催化体系具有对自由基交叉偶联反应提供补充的潜力，并具有一定的独特性。

  与阳离子或阴离子中间体相比，自由基有更高的活性和更短的寿命，因此，对铜催化的烯烃自由基不对称氧-磺酰化研究一直较为有限。近期，刘心元教授团队利用β,γ-不饱和肟和磺酰氯作为氧和磺酰基的来源（图1-C），开发了首个烯烃的不对称自由基氧-磺酰化反应。这一突破性成就的实现，得益于一种新型的金鸡纳碱衍生的磺酰胺配体使用。尽管已取得了这一突破性进展，但开发一种烯烃的高对映选择性邻位磺酰酯化的通用方法仍面临以下挑战：1）在多组分反应中，自由基前体可能直接与烯烃底物反应；2）由于二氧化硫是一种多功能的两性配体，这为过渡金属催化的不对称反应带来了额外的挑战；3）烯烃的不对称邻位磺酰基-酯化反应的机制仍然不清楚（图1-C，底部）。

  练仲教授团队始终致力于二氧化硫插入的反应研究，作者基于Cu/PyBim体系开发了一种通用且高效的烯烃的不对称邻位磺酰基-酯化的方法。该方法采用了地球丰产金属催化剂，结合温和的反应条件，并表现出广泛的底物范围适用性和出色的对映体选择性控制。有必要注意一下的是，这种办法能够应用于不一样的自由基前体，包括O-酰基羟胺、环丁酮肟酯、芳基重氮盐和药物分子。机理研究表明，通过非蝎形三齿配体PyBim和铜盐形成的刚性手性空间下的外球模型，成功实现了C-O键的不对称构建。

  图1.铜催化的自由基交叉偶联概述（图片来自：Advanced Science）

  首先，作者通过使用烯基羧酸1a和吗啉基苯甲酸酯2a作为反应物探究了反应条件（表1）。作者筛选了各种反应条件后发现，当Cu(MeCN)4PF6作为催化剂，L1作为配体，Na2CO3作为碱，4Å分子筛（MS）作为添加剂，SOgen作为SO2替代试剂，以及2-Me-THF作为溶剂，在氩气氛围中，室温搅拌12小时，可以以93%的分离产率和96%的对映体过量（ee）获得手性磺酰内酯3a。

  在建立了最优化的反应条件后，作者首先考察了烯基羧酸1与O-酰基羟胺2有关的适合使用的范围（如图2所示）。带有电中性、给电子和吸电子基团的烯基羧酸与该反应兼容（3a-3j）。之后，作者考察了各种亲电性胺试剂2，均可以以良好的收率和对映选择性获得目标产物（3l-3p）。有必要注意一下的是，几种商业上热销的药物成功地进行了反应（3q-3u）。该策略可以对抗抑郁药物如诺曲林、马普替林、度洛西汀和帕罗西汀以及抗阿尔茨海默病药物多奈哌齐进行修饰。

  随后，作者继续研究了环丁酮肟酯作为自由基前体进行的烯烃不对称邻位磺酰基-酯化反应（图2底部）。作者发现烯基羧酸1和环丁酮肟酯4在当前反应体系下也是兼容的。电中性、给电子和吸电子取代基的底物、带有偕二甲基底物、含有炔基团的底物以及不同的环丁酮肟酯均能良好地兼容（5a-5o），并表现出中等至良好的收率和对映选择性。

  受到这些结果的鼓舞，作者试图将芳基自由基用于烯烃的不对称邻位磺酰基-酯化反应中。令人满意的是，烯基羧酸1与芳基重氮盐6之间的反应也顺利地获得了目标产物（图3）。该催化体系显示出很好的官能团耐受性，各种取代基取代的烯基羧酸均可以以中等至良好的收率和中等至优异的对映选择性获得相应的产物（7a-7q）。此外，作者也考察了一系列芳基重氮盐（图3）。带有电中性取代基、给电子取代基、吸电子取代基、杂环和衍生自天然产物的芳基重氮盐均可以以中等至良好的收率和对映选择性获得目标产物（7r-7aj）。

  图4.边臂对六元内酯不对称合成的影响（图片来自：Advanced Science）

  接着，作者将注意力转向考察从5-己烯酸8和芳基重氮盐6合成手性磺酰基δ-内酯的底物范围。如图4所示，该反应在条件筛选中观察到了很强的边臂效应，突出了PyBim的边臂在促进高对映选择性方面的及其重要的作用。作者也考察了该反应的底物范围（图5），不同取代基的底物和芳基重氮盐均可以以中等至良好的收率和对映选择性获得手性磺酰基δ-内酯（9a-9i）。

  为了证明该合成策略的实用性，作者进行了应用和转化研究（图6）。利用此策略，作者通过一步反应实现了高效高对映选择性的磺酰基修饰的天然产物 (R)-Bovininin A的不对称合成。此外，通过该策略合成的手性磺酰基γ-内酯可以很容易地转化为其他有价值的化合物，并且均得到手性保持的结果。

  为了更好地研究该反应的发生过程，作者进行了机理研究（图7）。首先，作者进行了自由基捕获实验证明该反应经历了自由基历程（图7-A和图7-B）。随后，作者进行了非线性效应实验，作者观察到产物7a的对映体过量和配体L1的对映体过量之间呈线性相关，表明该反应在对映选择性控制步骤中涉及单个手性配体和单个铜催化剂（图7-C）。作者进行了DFT计算，根据结果得出该反应遵循经过CuI-CuII-CuI的外球机制，并没形成包含CuIII的六元环中间体。

  为了对反应的对映选择性控制有更全面的认识，作者对配体和底物在过渡态TS3-R和TS3-S中的相互作用进行了分析。对比这两个过渡态的非共价相互作用的分析表明，TS3-R具有更有利的非共价相互作用（图8-A）。结合机理研究和文献报道，作者提出了反应可能的机理（如图8-B所示）。首先，CuI-PyBim物种II与底物1a在碱存在下结合，形成[PyBim/CuIO2CR]物种III。然后，物种III与芳基重氮盐6a发生单电子转移过程，形成[PyBim/CuIIO2CR]物种IV和对甲基苯基自由基V。接下来，对甲基苯基自由基V捕获SO2生成对甲苯磺酰基自由基VI，随后VI加成到物种IV上，生成烷基自由基VII。然后，发生分子内自由基取代反应，生成CuII配合物VIII。物种VIII的解离形成了产物7a和CuI-PyBim物种IX。最后，CuI-PyBim物种IX在碱存在下与底物1a结合，生成物种III进行下一个催化循环。为了更好地确证该反应的反应过程，作者在实验中通过高分辨质谱（HRMS）检测到了中间体IV、VIII和IX。

  图8. 立体选择性分析和可能的反应机理（图片来自：Advanced Science）

  作者开发了一种新型Cu/PyBim催化体系，并将其应用于基于二氧化硫插入的烯烃不对称邻位磺酰基-酯化反应。此反应不仅反应条件温和，底物范围广，而且还表现出很高反应活性、很高的化学选择性和立体选择性。此外，有必要注意一下的是，该反应不但可以适用多种自由基前体，还能够用于手性磺酰基γ-和δ-内酯的不对称构建。在该反应中，SOgen作为二氧化硫的替代试剂发挥了关键作用。在对实验结果分析中发现，手性磺酰基δ-内酯的合成中PyBim表现出很强的边臂效应，这也强调了PyBim配体的独特性。机理研究、中间体捕获和DFT计算表明，铜催化剂和三齿氮配体PyBim形成的刚性手性环境和手性配体与底物间的π−π、C−H−π相互作用是实现高对映选择性的关键。DFT计算还表明该反应采用外球模型成功实现了C−O键的不对称构建。

  练仲，四川大学生物治疗国家重点实验室教授、博士生导师，入选国家海外高层次青年人才项目（青年千人）。2012年硕士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从施敏教授，2015年博士毕业于丹麦奥胡斯大学，师从Troels Skrydstrup教授，2016年至2018年先后在丹麦奥胡斯大学和德国马普学会煤炭研究所进行博士后研究。2018年至今在四川大学生物治疗国家重点实验室工作，目前主要是做机械合成化学、二氧化硫的资源化利用和小分子靶向药物的设计与合成等方面的研究。近年来主持了国家自然科学基金项目、国家青年千人计划、四川省科技厅项目等。以通讯/第一作者在Science、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Catal.等国际著名期刊发表多篇论文，现任国际有机化学杂志European Journal of Organic Chemistry国际编委。

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